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纯干货肺癌基因检测与精准治疗王洁教授v [复制链接]

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菠萝说

大咖直播系列第二期,我们非常荣幸邀请医院肿瘤内科主任王洁教授,为大家详细解答“肺癌基因检测与精准治疗”的关键问题。特别感谢参与文字整理的两位志愿者Teresa和Suya;完整视频可在人民好医生App上搜索回看。

免责声明:本文基于疾病教育目的,医院就诊。意见仅供大家参考,具体治疗方式请咨询自己的主治医生。

菠萝:我们知道,并不是所有肺癌患者都需要做基因检测。请问什么样的患者应该做基因检测?哪些是必须做,哪些是推荐做,哪些不需要做?

王教授:肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,非小细胞癌又分为腺癌、鳞癌、腺鳞癌和大细胞癌,其中腺癌占主导地位,其次是鳞癌,而小细胞癌不到15%。

对肺腺癌研究的比较多,发病机制研究比较清楚,导致肺腺癌突变的驱动基因突变70-80%已经找到。在亚洲人群里面,最常见的是EGRF突变,其次是ALK、ROS1、KRAS等。肺腺癌的国内外治疗指南里面都强调了要做基因检测。

对肺鳞癌来说,如果是活检小标本,不吸烟女性的肺鳞癌主张做基因检测,如果是吸烟的男性鳞癌,则指南不推荐做基因检测。

这是针对靶向药物而言。基因检测对免疫治疗也有一定价值。除了做PD-L1检测,还可以做基因检测来判断“肿瘤突变负荷(TumorMutationalBurden,TMB)”。虽然现在还没有很强的证据,但对多线治疗(比如靶向治疗或者化疗)失败以后,考虑免疫治疗时可以检测。这时基因检测的目的不是为了找一个特定的靶点指导靶向治疗,而是去计算肿瘤的突变负荷。突变负荷高的患者可以推荐做免疫治疗。

菠萝:小细胞肺癌要检测吗?

王教授:小细胞肺癌的靶向治疗研究,迄今为止是屡战屡败。做了很多药物研究,但是少有成功。从靶向治疗的层面来看,小细胞肺癌跟腺癌的思路是不一样的,基因背景更为复制但是小细胞肺癌的免疫治疗尤其是一线PD-L1抑制剂的几个药物和化疗联合,与常规的标准化疗方案项比,中位生存期提高了2个月。虽仍不尽人意但三十年还是往前迈了一步。

有时候一些医生会为这类患者做基因检测,主要是想从研究或者探索的角度看看TMB是高是低,有可能会帮助我们在到底要不要做免疫治疗、举棋不定的时候,帮助做一些决策,但是目前没有强的循证医学数据支持。

菠萝:要测多少基因才能测出突变负荷?

王教授:突变负荷,理论上需要做全外显子组测序,再去计算突变负荷,但是在临床实践中实现有困难,因此目前常用多基因的检测套餐(Panel)替代。国际上获批的是FoundationOne和MSK的两个Panel,大概在-个基因,国内也有获批。我们去年也有相关的探索性研究发表。建议大家选择已获批的Panel进行检测。

菠萝:对于早期患者,需要做基因检测吗?

王教授:这个问题存在争论,对有基因突变的早期患者的术后辅助治疗研究,国际上曾经有一些研究,但均告失败,可能与当时研究设计时没有对入组患者进行前瞻性基因筛选有关。

国内有两项辅助治疗研究,医院吴一龙教授针对1B到IIIa期患者的III期随机对照研究,另一项是天医院王长利教授针对3A期患者辅助靶向治疗的II期研究,比较EGFR突变患者术后靶向治疗和化疗的疗效。这两项研究都是阳性结果。吴教授的研究中,通过亚组分析,发现与化疗相比,真正明显从靶向治疗受益者是IIIa期的患者,无病生存时间延长了10个月左右,王教授的研究亦获得相似结果。所以对于EGFR突变的IIIa期患者,可以考虑使用靶向药物做术后辅助治疗。

那I~II期患者还需要做基因检测么?对此尚有争议。有专家认为辅助靶向治疗是一种新的选择,如果不做检测,病人会有心理障碍,觉得失去选择机会;如果做了检测,临床判断不需要做辅助靶向治疗,对患者亦无影响。所以今年更新的CSCO指南仍推荐术后病人做基因检测。

菠萝:I期和II期患者手术后如果真的检测出基因突变,要不要做靶向治疗?

王教授:I期患者不主张使用,除非病人有脉管癌栓、肺泡腔内扩散,病理类型差等高危因素可能需要做术后辅助治疗。

对于II期患者,临床研究中,化疗和靶向治疗的疗效打了个平手。患者应用靶向治疗或化疗的无病生存时间没有明显差异,两者均可选择。

菠萝:如果化疗和靶向治疗的效果类似,而患者不差钱,那肯定应该选副作用小的靶向药物吧?

王教授:不一定。目前靶向治疗需要2年时间,某些副反应比如皮疹、腹泻可能会反复出现,因此这一过程在某些患者并不轻松。而辅助化疗4个周期,只需要三个月就完成治疗像培美曲塞这样的化疗药物副反应小,不掉头发,骨髓抑制也比较轻微。因此医生选择化疗的也会比较多。

国际专家的观点,对于II-IIIa期术后辅助治疗到底要不要推荐靶向治疗,那些应该推荐,还需要更多临床研究数据来确认。在临床实践中,如果手术后是多个淋巴结阳性的,驱动基因阳性阳性患者,还是倾向于做靶向治疗。

菠萝注:本次直播结束后两天,靶向药泰瑞沙就在EGFR敏感突变阳性肺癌的辅助治疗临床实验中取得积极疗效,数据值得期待。

菠萝:市面上肺癌基因检测有很多不同种类,有的只测ALK和EGFR等几个,有的测多个基因,也有测-个基因,您在临床治疗时如何选择?

王教授:这是一个发展的过程。一开始只知道EGFR,后来发现KRAS有可能是个负性调控基因,又发现了ALK融合,到现在对腺癌癌已经搞明白了70-80%的驱动基因,并且这些驱动基因绝大多数是有药物的。对晚期患者而言,活检样本非常有限,只做一个或几个基因的检测就会浪费时间和样本,应该直接选择做多个基因的套餐(Panel)。

从临床选药的层面,给病人做决策时,会优先考虑这些检测所包含的基因应有相应的、成熟的药物可用。因为还有20-30%的突变基因没有搞明白。如果病人有可能做免疫治疗,就需要选择比较大一点的套餐,检查更多基因,计算突变负荷,同时亦要检测PD-L1表达。这时候会和患者商量决定。

菠萝:选择测多少基因的时候会考虑经济因素吗?

王教授:目前在选择检测的Panel以助方案制定时,几个因素需要考虑:首先要考虑病人的状态和经济承受能力,其次所包含的基因应该有成熟的靶向药物,最后对前期已用靶向药物的患者,所检测的基因Panel还希望包含所有可能的耐药机制。未来,当检测成本降下来,检测更多基因也不会增加太多成本的时候,肯定是大的Panel更有帮助。

菠萝:同意,站在纯科研的角度上,肯定是测的多信息比较全,时间上也更节约,尤其万一是罕见的基因突变,随着药物选择的增加,还是有很多机会的。

王教授:是的。至少现在有效的十几个靶向药物所针对的靶基因应该同时检测。

菠萝:病人复发后,有时会拿以前的检测报告来咨询,这时候一定再做一次活检取样,重新检测吗?

王教授:如果这个检测已经做了一段时间,但是疾病并没有进展,那还是可以指导治疗的。

但如果疾病进展,就意味着耐药,意味着出现了新的耐药基因,这个时候再用疾病进展之前的基因检测来指导就不准确了。需要再做一次检测,无论是实体还是液体活检,实时反映当时状态,才能给医生提供证据来做方案的修正。

这就是个性化治疗中提到的全程化管理。10年前大家还不认可,认为做一次检测就可以指导全程;随着对肿瘤的逐渐深入认识,尤其是肿瘤的异质性,让我们知道肿瘤可以不断进化和演变。随着治疗不断的筛选,敏感的癌细胞克隆被抑制掉,原来数量很少的耐药肿瘤细胞克隆就会出现,临床上就表现为耐药,这个时候就要跟进实时检测,有助于调整好的方案。

菠萝:很多人特别怕穿刺,害怕会引起转移或刺激肿瘤,以您丰富的临床经验来看,穿刺到底有多大的风险?

王教授:要不要做穿刺活检是因人而异的。对于非常早期的病人,比如说磨玻璃结节,6-8毫米以上,影像提示可能是早期肺癌,就不需要做穿刺,直接手术;而对已有肺门或纵膈淋巴结增大,可能有转移的患者,建议做活检确诊。

对于中晚期或晚期患者,已有肺内或远处血行转移,肯定要穿刺活检明确诊断,然后根据病理类型来决定后面要不要做基因检测,来决策治疗方案。

肺癌目前几种常见的穿刺方法:中央型肺癌是通过气管镜获取肿瘤组织;周围型肺癌是在CT导引下取样,胸膜下病变可在B超引导下取样。对于颈部淋巴结转移或皮下软组织的转移、肝脏转移也有可能取活检;脑膜转移通过脑脊液检查,另外还有胸水检查,这些检测方法已经千锤百炼,应该很成熟了。

当然,任何有创检查均存在一定的风险,如有0.1%~0.2%的可能,老年人穿刺会出现气胸、出血等情况,或沿着穿刺部位的种植,但这种风险发生的几率小,是可控的。尤其是晚期的患者,穿刺活检对治疗决策是很重要的,利大于弊。当然还有个风险就是非常小的小结节有可能活检失败,这就要靠手术了。

菠萝:目前国内对于基因检测的管理还不够完善,大家应该怎么选择呢?

王教授:现在确实有些乱象丛生,国内有几家公司值得信赖,在质控和检测平台标准化和优化上都做了很多工作,我们的临床研究数据也是靠这些公司来提供的。建议大家选择比较大的品牌,更为可靠。

菠萝:您根据个人经验及临床的研究合作,可以推荐几家吗?

王教授:我的了解也有限,只能推荐几家合作过的团队。脑脊液检查推荐北京泛生子,他们的团队是做神经系统肿瘤起家的,包括脑胶质瘤等。除此之外,燃石、世和、吉因加、思路迪等一些大团队的操作规范性和团队学术背景也都比较严谨,与我们有科研合作。

菠萝:液体活检最近很热,请您给大家讲讲,它到底是个什么概念?

王教授:液体活检就是对组织活检以外的,通过对血液、尿液、痰液等微创或者无创的方法就能拿到的标本做的基因分析,再帮助我们决策治疗。

目前研究最多的就是血液循环DNA(ctDNA)。肿瘤细胞破碎以后会释放一些DNA到血液里去,分离提取这些DNA(缩写为ctDNA)可以做基因分析,有可能代表你整个肿瘤的特性。

检测血液里的ctDNA,目前是液体活检中相对比较成熟的,很多指南里都有写入。它的优势有三点:

第一是血液的可及性,容易地反复获取。

第二是对于多脏器多部位转移的晚期肺癌患者,仅取一个部位的肿瘤组织(太小)往往难以完整反映整个肿瘤的全貌,肿瘤存在异质性;但是血液里的ctDNA可以来自不同原发和不同转移部位肿瘤,无论是哪个部位,肿瘤细胞坏死都会释放到血液里去。这样从某种意义上来说克服了活检的局限性,更能够反映肿瘤的全貌。

第三个就是它的实时性,可以实现动态监测,一旦疾病进展,重复组织活检不易获取,这个时候血液检查非常重要了。

但是ctDNA液体检测最大的局限,就是敏感性还没有达到理想的状态。目前最好的敏感性是在50%-70%左右。换句话说,至少30%的病人可能是假阴性(有突变,但没有检测出来)。但是它的检测特异性比较高,在90%~95%以上,意味着它假阳性率很低。也就是说,一旦检测出来是阳性,基本就可以确认;但是结果是阴性,并不意味真的是阴性。

在目前临床中,如果有可能,还是尽量使用组织标本;如果取不到组织样本,可以考虑血液检测作为补充。液体活检如果要完全替代组织活检,还需要更多数据支撑。

第二种液体活检是使用循环肿瘤细胞(CirculatingTumorCells,CTC)),是通过特定的方法把血液中的肿瘤细胞分选出来,再做进一步的分析。CTC目前因为分选技术的局限,在临床应用上还没有特别好的进展。以肺腺癌为例,做一次最多拿到三四个瘤细胞,因为肿瘤异质性的问题,也很难反映整个肿瘤组织的情况。所以和ctDNA相比,CTC面临的挑战更加严峻,应用受到限制。

第三种液体活检是检测一种叫外泌体的方法,它可以用来做基因分析甚至PD-L1表达等,目前还在研究阶段,临床应用还需要更多研究。

菠萝:很多肺癌患者非常担心复发。现在有研究,每过几个月用液态活检检测一次,是不是有可能比影像检测更早的发现复发灶?

王教授:现在的患者,总体比起10年前对疾病的了解、认识和

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