淋巴管炎

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JClinInvest胞葬作用诱 [复制链接]

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作者

段雪雯

编辑

李同

背景介绍

急性心肌梗死(MI)后心脏巨噬细胞被募集到梗死区域,从而发挥促进心肌愈合的功能。研究表明,巨噬细胞介导心脏修复的机制之一是通过胞葬作用清除凋亡的细胞。此外,胞葬作用是抗原运输到淋巴结(LNs)过程中的首要过程。吞噬细胞运输的心脏抗原具有激活Treg或效应T细胞的能力,从而减轻心肌炎症反应。

心脏淋巴血管系统与心肌梗死后炎症的消退密切相关。据报道,心肌梗死诱导促淋巴管生成因子血管内皮生长因子C(VEGFC)的表达,进而触发心脏淋巴管生成。而CD11b+巨噬细胞,已被报道在炎症过程中分泌VEGFC并促进淋巴管新生。然而,VEGFC对于心肌损伤修复的调控尚不明确。

年5月2日,美国西北大学Feinberg医学院的Thorp教授团队在JournalofClinicalInvestigation上发表了题为Macrophage-producedVEGFCisinducedbyefferocytosistoamelioratecardiacinjuryandinflammation的研究论文,发现巨噬细胞利用胞葬作用产生的VEGFC介导心脏损伤后修复过程。

内容简介

CD36依赖的胞葬作用通过激活STAT6诱导巨噬细胞分泌VEGFC

研究发现,巨噬细胞的胞葬作用是心脏损伤后修复的第一步。作者通过使用mCherry和GFP荧光探针标记心肌细胞和巨噬细胞,并在心梗前后取纵隔淋巴结进行分析,结果证明MI后心脏巨噬细胞发挥胞葬作用。已有研究发现,清道夫受体CD36介导胞葬作用。作者通过构建CD36髓系缺陷小鼠进行心梗造模后检测,发现CD36缺陷后巨噬细胞胞葬作用、淋巴管新生、VEGFC表达均显著降低。这表明,心梗后髓系CD36调控巨噬细胞的胞葬和VEGFC的表达。

体外胞葬模型(AC)中,作者发现CD36缺陷后骨髓来源的巨噬细胞分泌的VEGFC显著降低。由于CD36作为脂肪酸转运体,对于脂肪酸氧化代谢(FAO)至关重要。为了验证VEGFC是否由胞葬作用而不是脂肪酸氧化代谢诱导巨噬细胞分泌,作者在AC模型加入FAO抑制剂ETO,与对照组相比,VEGFC表达无明显差异,说明FAO对于巨噬细胞分泌VEGFC无影响。相反,AC模型加入细胞骨架抑制剂后,巨噬细胞分泌的VEGFC显著降低。这表明,VEGFC是由胞葬作用诱导巨噬细胞分泌的。

随后,作者通过将AC模型进行CHIP-seq检测发现,巨噬细胞胞葬作用的染色质开放区域包含STAT6转录因子。而在AC模型中加入STAT6抑制剂后,发现能够显著下调胞葬诱导的巨噬细胞VEGFC分泌。进一步检测发现,CD36缺陷显著下调胞葬作用激活的STAT6磷酸化水平。这表明依赖CD36的胞葬作用通过激活STAT6,诱导巨噬细胞分泌VEGFC。

心肌梗死诱导VEGFC表达,且髓系VEGFC缺陷不利于心脏修复

通过检测WT小鼠MI后巨噬细胞VEGFC表达,发现MI后5天心脏中VEGFC表达增加。通过流式分析巨噬细胞亚群,结果显示VEGFC主要是由TIMD4-CCR2+心脏驻留巨噬细胞分泌的。

表型实验发现,髓系VEGFC缺陷小鼠在MI和缺血再灌注损伤(I/R)后心脏组织中LYVE1+淋巴管新生减少,心功能降低。而髓系VEGFC过表达小鼠MI后心功能显著改善。为了探索VEGFC是否能通过旁分泌或自分泌机制调节巨噬细胞功能,作者使用药物MAZ51抑制VEGFC受体VEGFR3,发现心梗后巨噬细胞胞葬作用显著降低,这表明VEGFC通过自分泌作用调控巨噬细胞功能。

VEGFC缺陷促进心梗后心脏炎症

作者通过将MI后髓系VEGFC缺陷小鼠心脏组织进行转录组测序发现,VEGFC缺陷小鼠MI后心脏组织中促炎和促纤维化基因表达显著上调,而介导炎症消退和淋巴管新生的基因表达显著下调。

为了进一步验证VEGFC是否能直接调控巨噬细胞的功能,作者通过分离VEGFC缺陷小鼠腹腔来源巨噬细胞,发现VEGFC缺陷会显著上调巨噬细胞促炎相关基因(Tnfa、Il6、Il12)的表达,而当外源性给予VEGFC重组蛋白后可以逆转此现象。

研究总结

综上所述,该团队发现心肌梗死后,CD36依赖的胞葬作用通过激活STAT6促进巨噬细胞分泌VEGFC,通过自分泌作用减少促炎因子的分泌,介导炎症消退;另一方面,VEGFC通过旁分泌作用促进淋巴管新生,改善MI后心功能。该研究创新性揭示胞葬作用诱导巨噬细胞分泌的VEGFC能够改善心肌损伤后的心功能,为临床心脏修复治疗提供了新的靶点。

参考文献

1.BraunwaldE.Biomarkersinheartfailure.NEnglJMed.;(20):–.

2.RogerVL,etal.Trendsinheartfailureincidenceandsurvivalina

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